Inkretiny jsou hormony secernované střevními buňkami po prandiálním podnětu. Hlavními mechanismy, kterými působí na homeostázu glukózy, jsou ovlivnění sekrece inzulínu závislé na glykémii, postprandiální suprese sekrece glukagonu a ovlivnění evakuace žaludku. Klinicky nejvýznamnějším je glukagon-like peptid 1. Má velmi krátký poločas účinku (2–7 minut), je degradován ubikvitárně přítomným enzymem dipeptidyl peptidázou IV (DPP IV). Terapeuticky je využíván potenciál inkretinů buď v podobě tzv. inkretinových mimetik (exenatid, má shodný účinek, ale je rezistentní k enzymatické degradaci, aplikuje se injekčně), anebo inhibicí DPP IV (gliptiny, v konečném důsledku zvyšují hladinu endogenního GLP 1).

Incretins are hormones secernated by enteric cells after prandial stimulation. The main mechanisms, which impact glucose homeostasis, are affected by secretion of insulin dependent on glycaemia, postprandial suppression of glucagon secretion and effect on stomach evacuation. Clinically most important is glucagon-like peptide 1. It has a very short half-life of action (2–7 minutes), is subject to ubiquitarian degradation by the present enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP IV). Therapeutically the potential of incretins is used either in the form of incretin mimetics (exenatide, has the same effect, but is resistant to enzymatic degradation, administered by injection), or inhibition of DPP IV (gliptins, ultimately increasing the level of endogenous GLP 1).

• Klíčová slova
• Byetta, Januvia, Galvus,
• MeSH
• adamantan analogy a deriváty   aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• diabetes mellitus 2. typu farmakoterapie   terapie   MeSH
• dipeptidylpeptidasy a tripeptidylpeptidasy aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• glukagonu podobný peptid 1 analogy a deriváty   aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• inkretiny aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inzulin sekrece   MeSH
• krevní glukóza analýza   fyziologie   účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• nitrily aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• peptidy aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pyraziny aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pyrrolidiny aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• triazoly aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• živočišné jedy aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Inkretinové hormony jsou peptidy, které jsou secernovány endokrinními buňkami zažívacího traktu po požití potravy a mají schopnost zvyšovat sekreci inzulinu. Inzulinotropní peptid závislý na glukóze (Glucosodependent Insulinotropic Peptide - GIP) se tvoří v K-buňkách lokalizovaných v duodenu a proximální části jejuna, nejnověji byla prokázána syntéza GIP také v ?-buňkách Langerhansových ostrůvků. Kromě inkretinového účinku způsobuje zvýšení tvorby a snížení odbourávání tuku v tukové tkáni, tlumí resorpci a stimuluje novotvorbu v kosti a má protektivní a proliferační účinek na buňky centrálního nervového systému. Terapeuticky se uvažuje jak o použití agonistů GIP ke zvýšení sekrece inzulinu, při léčbě osteoporózy a některých degenerativních onemocnění CNS, tak antagonistů GIP k ovlivnění obezity. Další peptidy s inkretinovým účinkem vznikají posttranslační modifikací proglukagonu. Ve střevních L-buňkách, a také v mozku, je štěpen mimo jiné na glucagon-like peptide 1 a 2 (GLP-1 a GLP-2). GLP-1 vede v Langerhansových ostrůvcích ke stimulaci sekrece inzulinu a k utlumení sekrece glukagonu, má proliferační a protektivní účinky na ß-buňky. Centrálním působením i přes receptory na vláknech vagu vede ke snížení příjmu potravy a váhovému úbytku. Inhibuje tvorbu kyseliny a vyprazdňování žaludku, čímž snižuje vzestup glykemie po jídle. Má protektivní účinky při poškození srdečního svalu. Receptory byly prokázány i v játrech, ale snížená produkce a zvýšené vychytávání glukózy játry a svaly je dáno především nepřímo, změnou hladiny inzulinu a glukagonu. GLP-2 stimuluje proliferaci enterocytů, zvyšuje vstřebávání živin a snižuje motilitu střeva i žaludku. Inhibuje také kostní resorpci.

Incretin hormones are peptides that are secreted from endocrine cell of gastrointestinal tract after nutrient ingestion and stimulate insulin secretion. Glucosodependent Insulinotropic Peptide – GIP is released from K-cells of duodenum and proximal jejunum, recently GIP synthesis has been proved in pancreatic ? cells. Besides the incretin effect causes GIP increased lipogenesis and decreased lipolysis in fat tissue, increased bone formation and decreased resorption and has protective and proliferative effect on CNS neurons. Both GIP agonists (to treat diabetes) and antagonist (to treat obesity) are being studied. Another incretin hormone is derived in intestinal?l-cells by posttranslational processing of proglucagon – glucagon-like peptides 1 and 2 (GLP-1 and GLP-2). GLP-1 stimulates insuline production and inhibits glucagon secretion, exerts proliferative and antiapoptotic effect on ß-cells. Via receptors on vagal nerve and central mechanisms decreases food intake and decreases body weight. By deceleration of gastric emptying it attenuates increases in meal-associated blood glucose levels. It exerts cardioprotective effects. GLP-1 receptors have been proved in liver recently but decreased liver glucose production and increased glucose uptake by liver and muscle are mediated indirectly by altering insulin and glucagons levels. GLP-2 stimulates enterocytes proliferation, up-regulates intestinal nutrient transport, improves intestinal barrier function, and inhibits gastric and intestinal motility. GLP-2 also reduces bone resorption.

• Klíčová slova
• GLP-2, GLP-1, GIP,
• MeSH
• gastrointestinální trakt fyziologie   MeSH
• inkretiny fyziologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• metabolický syndrom patofyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Inkretinová terapie vykazuje velmi dobrou klinickou účinnost a bezpečnost. Pozitivní ovlivnění kardiovaskulárních rizikových faktorů je v souladu s výsledky prvních metaanalýz již provedených klinických studií, které prokazují významné snížení kardiovaskulárního rizika. Pokud budou stávající výsledky potvrzeny prospektivními studiemi, zaujme inkretinová terapie pozici léčby první volby vedle metforminu.

Incretin therapy has shown good clinical efficacy and safety. Cardiovascular risk reduction induced by this therapy is in line with the results of the first meta-analyses of the previous clinical trials that have reported significant reduction of cardiovascular risk. If these results are confirmed by prospective studies, incretin will become first-line therapy in addition to metformin.

• Klíčová slova
• GLP-1,
• MeSH
• diabetes mellitus farmakoterapie   MeSH
• financování organizované MeSH
• glukagonu podobný peptid 1 farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• hodnocení rizik statistika a číselné údaje   MeSH
• inkretiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• kardiovaskulární nemoci prevence a kontrola   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Linagliptin je novým zástupcem farmak ze skupiny gliptinů – látek s antidiabetickým účinkem, jejichž mechanismus účinku spočívá v blokádě dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4). Chemickým složením se liší od ostatních registrovaných gliptinů, a tato odlišnost má i farmakologické dopady. Jeho molekula je odvozena od molekuly xantinu a je eliminován převážně jinou cestou než ledvinami. Má příznivý farmakologický profil. Je vysoce selektivním inhibitorem DPP-4 s vysokou účinností a více než 80% inhibicí enzymu v trvání 24 hodin po perorálním podání. Linagliptin zvyšuje sekreci inzulinu a potlačuje sekreci glukagonu v závislosti na výši glykemie. V současné době byly ukončeny studie III. fáze klinického hodnocení, v nichž byl linagliptin podáván více než 6 000 nemocných. V nich byl doložen jeho příznivý účinek na zlepšení kompenzace diabetu (pokles HbA1c o cca 0,5–0,8 %, snížení glykemie nalačno i postprandiálně), srovnatelný s účinkem dalších registrovaných gliptinů, a příznivý bezpečnostní profil, srovnatelný s placebem. Linagliptin neovlivňuje hmotnost a – stejně jako je tomu u ostatních gliptinů – není spojen s rizikem hypoglykemie, pokud je podáván v monoterapii nebo v kombinaci s metforminem či pioglitazonem. Účinnost a bezpečnost linagliptinu byla ověřena v klinických studiích, v nichž byl linagliptin použit v monoterapii nebo byl přidán (add-on) do kombinace k léčbě metforminem, deriváty sulfonylurey (DSU) či pioglitazonem nebo ke dvojkombinaci metformin a DSU či metformin a pioglitazon. Unikátní vlastností linagliptinu je převážně extrarenální cesta jeho vylučování, která umožňuje podávat jej bez snížení dávky nemocným ve všech fázích renální insuficience, včetně terminálního stadia s glomerulární filtrací pod 0,25 ml/s.

• Klíčová slova
• diabetes mellirus, gliptiny,
• MeSH
• diabetes mellitus 2. typu farmakoterapie   komplikace   MeSH
• farmakoterapie metody   MeSH
• financování organizované MeSH
• hodnocení léčiv statistika a číselné údaje   MeSH
• inhibitory dipeptidylpeptidasy 4 farmakokinetika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inkretiny MeSH
• klinické zkoušky jako téma statistika a číselné údaje   MeSH
• lidé MeSH
• renální insuficience komplikace   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

V uvedeném přehledovém článku popisujeme mechanismy účinku působení inkretinů (především GLP-1) a jejich roli v léčbě diabetu mellitu 2. typu. Diskutován je význam využití inkretinového efektu v léčbě diabetu, je popsána patofyziologie účinku inkretinů a principy léčby inkretinovými mimetiky. Následně jsou popsána jednotlivá inkretinová mimetika používaná v současné době v České republice k léčbě diabetu – exenatid, liraglutid, lixisenatid, dulaglutid a semaglutid.

In the present article we describe mechanism of action of incretins (mainly GLP-1) and their role in diabetes type 2 therapy. We discuss importance of application of incretin effect in diabetes therapy, we describe pathophysiology of incretin effect and principles of therapy by incretin mimetics. Afterwards we cover incretin mimetics which are used in Czech Republic for diabetes treatment – exenatide, liraglutide, lixisenatide, dulaglutide and semaglutide.

• MeSH
• diabetes mellitus 2. typu * farmakoterapie   metabolismus   MeSH
• hyperglykemie farmakoterapie   MeSH
• inkretiny agonisté   aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• liraglutid aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Inkretinová analoga (agonisté glukagon-like peptidu 1) představují nedílnou část moderní terapie diabetes mellitus 2. typu. Kromě efektu na glykémii vykazují i širokou škálu pozitivních nemetabolických efektů. Nejznámějším, v klinické praxi s výhodou využívaným, je jejich vliv na redukci hmotnosti. Představují jediná antidiabetika vykazující protektivní účinek na beta-buňky, při včasném zahájení terapie lze tedy předpokládat zpomalení jejich degenerace. V popředí zájmu je také vliv na kardiovaskulární systém. Nejčastějšími nežádoucími účinky této terapie je přechodný gastrointestinální dyskomfort, ze závažnějších účinků bylo spekulováno o rozvoji zánětu slinivky břišní a možné souvislosti s neoplazií parafolikulárních buněk štítné žlázy. Tato podezření dosud nebyla přesvědčivě prokázána. Vzhledem k velmi dobrému klinickému uplatnění probíhá vývoj nových forem inkretinové terapie – ať již v podobě vývoje nových analog, fixních kombinací stávajících analog s bazálním inzulinem či rozšiřování terapeutické indikace inkretinové terapie.

Incretin analogues (agonists of glucagon-like peptide-1) stand for an important part of nowadays therapy of diabetes mellitus type 2. Except for glucose lowering effect, incretins evince a wide range of additive non-metabolic effects. Weight reduction is the best known clinical benefit of incretin therapy. The protection of ß-cells can contribute to decreased rate of ß-cell degeneration on condition of rather soon beginning of incretin therapy. Wide field of recent discussion is filled with the possible positive cardiovacsular effects of incretin therapy. The most common side effect of GLP-1 agonists is related to transient gastrointestinal dyscomfort. The most redoubtable side effects (acute pancreatitis and parafolicular neoplasia of thyroid gland) have not been convincingly prooved. The new research of incretin therapy is going on - new incretin analogues and new fixed combinations with basal insulin are generated, therapeutical indications are broadened.

• MeSH
• diabetes mellitus 2. typu * farmakoterapie   MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• glukagonu podobný peptid 1 agonisté   farmakologie   MeSH
• hypoglykemika terapeutické užití   MeSH
• inkretiny * aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• inzulin aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• lékové formy MeSH
• lékové předpisy MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Moderní léčba diabetů staví do hlavní role dvě lékové skupiny, analoga receptorů pro GLP-1 a glifloziny. Článek na podkladě srovnávací studie empagliflozinu a perorálního semaglutidu komentuje výhody a nevýhody jednotlivých skupin včetně mechanismu působení a dotýká se hledání optimální cílové populace pro oba léky.

The major role in modern diabetes treatment plays two drug groups, GLP-1 receptor analogs and glflozins. Based on a comparative study of empagliflozin and oral semaglutide, the article comments on the advantages and disadvantages of individual groups, including the mechanism of action, and looks for the optimal target population for both drugs.

• MeSH
• diabetes mellitus farmakoterapie   MeSH
• glifloziny aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• inkretiny aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Antidiabetika na bázi inkretinového systému mění paradigmata terapie diabetu 2. typu. Inkretiny – inkretinová mimetika (agonisté GLP-1) a inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (inhibitory DPP-4) – ovlivňují homeostázu glukózy zvýšením sekrece inzulínu glukózodependentním způsobem. Korigují však i další metabolické odchylky u diabetu 2. typu a příznivě ovlivňují mikrovaskulární i makrovaskulární komplikace – kardiovaskulární rizika. Navíc jsou inkretiny příslibem splnění optimální kompenzace diabetu u těchto nemocných. Podrobněji popsán mechanismus účinku biologického působení inkretinů a pak postupně použití agonistů GLP-1 v terapii diabetes mellitus 2. typu. První byl do terapie diabetes mellitus 2. typu uveden exenatid, posléze liraglutid – analog humánního GLP-1 – a pak exenatid LAR a další analoga ve snaze prodloužení účinku i dalších terapeutických perspektiv. Gliptiny jsou léky založené na inhibici enzymatické aktivity DPP-4. První byl inhibitor DPP-4 sitagliptin, se kterým jsou v ČR největší klinické zkušenosti. Navíc je dostupný i vildagliptin a saxagliptin. Výhodné jsou fixní kombinace gliptinů s metforminem – Janumet a Eucreas. Výskyt nežádoucích účinků je nízký a intolerance těchto léků nepředstavuje vážnější problém. Diskutovány i možné závažnější vedlejší účinky, které jsou studovány, avšak zatím nebyla u žádného z inkretinů prokázána kauzální souvislost s vyšším rizikem malignit, ani dalšími závažnějšími komplikacemi. Inkretiny si pravděpodobně v budoucnosti vynutí změnu algoritmu terapie diabetu 2. typu, protože zamezují progresivní ztrátě funkce B-buňky – resp. sekreci inzulínu B-buňkou. Terapie inkretiny nabízí možnost simultánní terapeutické intervence a mají protektivní pozitivní efekt na vznik diabetických, především kardiovaskulárních komplikací.

Antidiabetic agents based on the incretin system change paradigms of type 2 diabetes therapy. The incretins – incretin mimetics (GLP-1 agonists) and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors (DPP-4 inhibitors) – affect glucose homeostasis by increasing insulin secretion in a glucose-dependent way. However, they also correct other metabolic abnormalities in type 2 diabetes and positively affect microvascular as well macrovascular complications – the cardiovascular risk. Moreover, incretins promise to meet optimal glycemic control in these patients. The author describes in more detail the biological mechanism of action of incretins and steps taken in using GLP-1 agonists in the treatment of 2 type diabetes mellitus. Exenatide was the first to be introduced in the treatment of type 2 diabetes mellitus. followed by liraglutide – an analogue of human GLP-1, later exenatide LAR and other analogues in an attempt to prolong the action and future prospects of therapeutic trends. Gliptiny are drugs based on inhibition of enzymatic activity of DPP-4. The first was the DPP-4 inhibitor sitagliptin, with which the users in the Czech Republic have the largest clinical experience. Moreover, vildagliptin and saxagliptin are also available. Fixed combinations of gliptins with metformin are advantageous, namely Janumet and Eucreas. The incidence of adverse effects is low, and intolerance of these drugs is not a serious problem. Possible more serious side effects are discussed, currently subject to study. However, no causal link between incretins and a higher risk of malignancy and/or additional more serious complications has been shown to date. In the future, incretins will probably necessitate changes in type 2 diabetes treatment algorithm, because they prevent the progressive loss of B-cell function. Incretin therapy offers an option of simultaneous therapeuSouhrn intervention, and they have a positive protective effect, as regards any development of diabetic, particularly cardiovascular complications.

• Klíčová slova
• inkretinová mimetika, agonisté GLP-1, inhibitory DPP-4, mechanismus účinku GLP-1,
• MeSH
• adamantan analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• diabetes mellitus 2. typu farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• dipeptidy terapeutické užití   MeSH
• exenatid MeSH
• glukagonu podobný peptid 1 agonisté   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory dipeptidylpeptidasy 4 terapeutické užití   MeSH
• inkretiny klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• jedy terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie metody   využití   MeSH
• komplikace diabetu MeSH
• lidé MeSH
• metaanalýza jako téma MeSH
• metformin terapeutické užití   MeSH
• nitrily terapeutické užití   MeSH
• pyraziny terapeutické užití   MeSH
• pyrrolidiny terapeutické užití   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• triazoly terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Terapie založená na inkretinech představuje novou skupinu léčivých látek určených pro intervenci u pacientů s diabetem 2. typu. Zahrnuje terapii účinnou, bezpečnou a efektivní. Předností je nízké riziko hypoglykemie a pozitivní účinek na tělesnou hmotnost. Doposud publikované analýzy svědčí konzistentně pro pozitivní ovlivnění kardiovaskulárních rizikových faktorů. První studie na animálních modelech prokazují příznivý vliv inkretinové terapie na patofyziologii diabetické retinopatie.

Therapy based on incretins presents a new group of medicinal substances designated for an intervention in patients with type 2 diabetes. It includes a therapy that is efficient, safe and effective. Its advantage is a low risk of hypoglycaemia and a positive effect on body weight. The analyses that have been published so far consistently indicate a positive impact on cardiovascular risk factors. The first studies conducted on animal models prove a favourable influence of incretin therapy on the pathophysiology of diabetic retinopathy.

• Klíčová slova
• agonisté receptoru pro GLP-1, gliptiny,
• MeSH
• chuť k jídlu účinky léků   MeSH
• diabetes mellitus 2. typu farmakoterapie   MeSH
• diabetická retinopatie * farmakoterapie   MeSH
• exenatid MeSH
• glukagonu podobný peptid 1 * antagonisté a inhibitory   farmakologie   metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• hmotnostní úbytek účinky léků   MeSH
• hypoglykemie chemicky indukované   MeSH
• hypoglykemika terapeutické užití   MeSH
• inhibitory dipeptidylpeptidasy 4 * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inkretiny terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• liraglutid MeSH
• peptidy terapeutické užití   MeSH
• tělesná hmotnost účinky léků   MeSH
• živočišné jedy terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Inkretinová léčba zahrnuje léčbu inkretinovými analogy (exenatid a liraglutid) a tzv. inkretinovými enhencery (gliptiny, resp. DPP-4 inhibitory - sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin). Tato moderní léčba diabetu obvykle vede u diabetiků 2. typu k úspěšné redukci glykemie lačné i postprandiální a glykovaného hemoglobinu. Současně však významně zlepšuje všechny složky metabolického syndromu (dyslipidemii, hypertenzi, systémový zánět). Inkretinová analoga snižují také hmotnost, DPP-4 inhibitory jsou hmotnostně neutrální. U obou skupin léků se předpokládají pozitivní kardiovaskulární efekty a není zatím jisté, zda jsou přímo či nepřímo působené zlepšenou kompenzací složek metabolického syndromu.

Incretin therapy includes treatment with incretin analogues (exenatid and liraglutid) and so called incretin enhancers (gliptins and DPP-4 inhibitors respectively – sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin). In patients with type 2 diabetes, this novel anti-diabetic treatment usually leads to successful reduction in fasting as well as postprandial glycaemia and glycosylated haemoglobin. At the same time, it importantly improves all components of metabolic syndrome (dyslipidemia, hypertension, systemic inflammation). Incretin analogues also reduce body weight while DPP-4 inhibitors are weight-neutral. Both groups of drugs are expected to have positive cardiovascular effects, although it is not clear whether these are likely to be direct or indirect, i.e. facilitated by improved compensation of metabolic syndrome components.

• Klíčová slova
• saxagliptin, sitaglipin, gliptiny, inkretinová analoga,
• MeSH
• diabetes mellitus 2. typu farmakoterapie   MeSH
• exenatid MeSH
• inkretiny agonisté   terapeutické užití   MeSH
• krevní tlak účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• linagliptin MeSH
• liraglutid MeSH
• metabolický syndrom farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• obezita MeSH
• tělesná hmotnost MeSH
• vildagliptin MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH